Fluoropyrimidines et cardiotoxicité

• Les fluoropyrimidines sont une classe de chimiothérapies antimétabolites qui comprend le 5-fluorouracile (5-FU) et la capécitabine. Ces médicaments peuvent être utilisés dans des contextes curatifs ou palliatifs pour divers cancers, par exemple gastro-intestinaux ou du sein.
• Le 5-FU est administré par voie intraveineuse, généralement sous forme de bolus et de perfusion (sur 48 heures). Le bolus peut parfois être omis en raison de préoccupations liées à la toxicité (dès le début ou au cours des cycles suivants).
• La capécitabine est une prodrogue orale (généralement administrée deux fois par jour; 2 semaines de traitement, 1 semaine de repos).

• En cas de perfusion de 5-FU, arrêter immédiatement (les patients sont souvent formés à cette procédure par leur équipe d'oncologie). Si le patient prend de la capécitabine, suspendre la dose suivante.
• Évaluer les signes vitaux. Prescrire une troponine et un ECG pour tous les patients.
• Traiter les symptômes avec des inhibiteurs calciques (amlodipine 2,5-10 mg, nifédipine 30-120 mg, selon la tension artérielle) et/ou des nitrates à action prolongée (mononitrate d'isosorbide 30-60 mg ou dinitrate 5-40 mg), ou des nitrates par voie intraveineuse (en cas de symptômes ou de signes réfractaires), selon le contexte clinique et l'accès.
•  Les patients présentant des symptômes persistants malgré la prise en charge susmentionnée devraient subir une angiographie afin d'exclure une maladie coronarienne classique.
• Une échocardiographie peut être envisagée pour évaluer la fonction systolique du ventricule gauche et les anomalies de la cinétique segmentaire, bien que ces résultats soient normaux chez la plupart des patients.
• Chez les patients présentant une angine persistante ou un tableau clinique sévère (p. ex., sus-décalages du segment ST, arythmies ventriculaires, dysfonction ventriculaire gauche) réfractaire au traitement susmentionné, envisager un antidote : le triacétate d'uridine (administré à raison de 10 g par voie orale toutes les 6 heures, jusqu'à 20 doses, jusqu'à la résolution des symptômes).⁵

Dépistage de la carence en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

• La DPD est une enzyme qui décompose les pyrimidines. Environ 3 à 7 % de la population présente une carence en DPD, ce qui peut entraîner une accumulation de fluoropyrimidines et potentiellement accroître le risque de cardiotoxicité.
• Le dépistage peut être effectué avant d'amorcer un traitement à base de 5-FU, avec une réduction de la dose si une carence est identifiée. Toutefois, il ne s'agit pas d'une pratique courante. De plus, le lien entre la carence et la cardiotoxicité demeure incertain.  

• Une vaste étude rétrospective a suggéré qu'un âge plus jeune et un nombre moins élevé de facteurs de risque cardiovasculaires traditionnels augmentaient le risque de vasospasme².
• La cardiopathie ischémique augmente le risque de cardiotoxicité liée à la capécitabine (RC de 2,92)⁴;La maladie coronarienne préexistante augmente le risque de cardiotoxicité³

Le diagnostic repose principalement sur l'anamnèse. En cas de vasospasme coronaire, la plupart des patients présentent des douleurs thoraciques ou des équivalents angineux, tels qu'un essoufflement à l'effort. La relation temporelle est essentielle au diagnostic :

• Habituellement, cela survient pendant ou immédiatement après le bolus, ou de 24 à 72 heures après la fin de la perfusion continue.
• La plupart des patients (72 %) présentent des symptômes dès le premier cycle; 90 % des patients les présentent au cours des trois premiers cycles.².
• L'ECG et les biomarqueurs sont souvent normaux, mais certains patients peuvent présenter des sous-décalages ou des sus-décalages du segment ST ainsi qu'une élévation de la troponine (ce qui reflète probablement un événement plus important).

• En cas de perfusion de 5-FU, arrêter immédiatement (les patients sont souvent formés à cette procédure par leur équipe d'oncologie). Si le patient prend de la capécitabine, suspendre la dose suivante.
• Évaluer les signes vitaux. Prescrire une troponine et un ECG pour tous les patients.
• Traiter les symptômes avec des inhibiteurs calciques (amlodipine 2,5-10 mg, nifédipine 30-120 mg, selon la tension artérielle) et/ou des nitrates à action prolongée (mononitrate d'isosorbide 30-60 mg ou dinitrate 5-40 mg), ou des nitrates par voie intraveineuse (en cas de symptômes ou de signes réfractaires), selon le contexte clinique et l'accès.
•  Les patients présentant des symptômes persistants malgré la prise en charge susmentionnée devraient subir une angiographie afin d'exclure une maladie coronarienne classique.
• Une échocardiographie peut être envisagée pour évaluer la fonction systolique du ventricule gauche et les anomalies de la cinétique segmentaire, bien que ces résultats soient normaux chez la plupart des patients.
• Chez les patients présentant une angine persistante ou un tableau clinique sévère (p. ex., sus-décalages du segment ST, arythmies ventriculaires, dysfonction ventriculaire gauche) réfractaire au traitement susmentionné, envisager un antidote : le triacétate d'uridine (administré à raison de 10 g par voie orale toutes les 6 heures, jusqu'à 20 doses, jusqu'à la résolution des symptômes).⁵

Dépistage de la carence en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

• La DPD est une enzyme qui décompose les pyrimidines. Environ 3 à 7 % de la population présente une carence en DPD, ce qui peut entraîner une accumulation de fluoropyrimidines et potentiellement accroître le risque de cardiotoxicité.
• Le dépistage peut être effectué avant d'amorcer un traitement à base de 5-FU, avec une réduction de la dose si une carence est identifiée. Toutefois, il ne s'agit pas d'une pratique courante. De plus, le lien entre la carence et la cardiotoxicité demeure incertain.  

Une discussion multidisciplinaire avec l'oncologue est essentielle (c.-à-d. le 5-FU ou la capécitabine est-il l'agent oncologique privilégié ?). Sur le plan cardiovasculaire, si le patient a subi un infarctus aigu du myocarde, une réintroduction du traitement peut présenter un risque élevé. Si des preuves objectives d'ischémie sont notées sans infarctus, envisager une réintroduction en milieu hospitalier sous télémétrie (5-FU ou capécitabine); en l'absence d'ischémie objective, le traitement peut être effectué en consultation externe, avec des instructions claires données au patient sur la marche à suivre pour obtenir des soins médicaux en cas de réapparition des symptômes.

Considérations relatives à la réintroduction du traitement

• Envisager de remplacer la perfusion continue de 5-FU par une dose en bolus (signalée comme étant moins cardiotoxique).^6,7
• Envisager un prétraitement par inhibiteurs calciques ou nitrates avant la réintroduction du traitement – un protocole a été suggéré par Padegimas et al.⁷ Il n'est pas encore clairement établi si l'utilisation combinée d'un inhibiteur calcique et de nitrates est nécessaire.¹.
• Un ECG et un dosage de la troponine de référence doivent être obtenus avant la première reprise du traitement; de la nitroglycérine sublinguale ou en vaporisateur doit être fournie pour une utilisation en cas de symptômes.
• Commencer un inhibiteur calcique (nifédipine à libération prolongée 30-60 mg, amlodipine 2,5-10 mg ou diltiazem à libération prolongée 120-420 mg) et/ou du mononitrate d'isosorbide à libération prolongée (30-120 mg) 48 heures avant le début du médicament (perfusion ou voie orale), en s'assurant que le patient les prend le matin chaque jour où le médicament est administré; la dose est ajustée en fonction de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque.
• Poursuivre l'inhibiteur calcique/nitrate quotidiennement jusqu'à 48 à 72 heures après la dernière dose. Indiquer au patient d'utiliser en complément de la nitroglycérine sublinguale ou en vaporisateur en cas de réapparition de douleurs thoraciques, ou de se rendre à l'urgence si la douleur persiste.
• Réévaluation et optimisation du traitement médicamenteux avant chaque cycle (une augmentation supplémentaire de la dose peut être nécessaire en cas de réapparition des symptômes).
• Conseiller de réduire les activités physiques chez les patients présentant des douleurs thoraciques persistantes malgré la médication.

Il n'existe aucune recommandation particulière à long terme après la fin du traitement anticancéreux, à moins que le patient ne présente un événement cardiovasculaire (p. ex., infarctus ou arythmie). Dans ce dernier cas, un suivi cardiaque régulier doit être mis en place.

1. Zafar, A. et al. The efficacy and safety of cardio-protective therapy inpatients with 5-FU (Fluorouracil)-associated coronary vasospasm. PloS one 17, e0265767 (2022). https://doi.org:10.1371/journal.pone.0265767
2. Zafar, A. et al. The Incidence, Risk Factors, and Outcomes With5-Fluorouracil-Associated Coronary Vasospasm. JACC. Cardio Oncology 3,101-109 (2021). https://doi.org:10.1016/j.jaccao.2020.12.005
3. Raber, I. et al. Cardiotoxicité associée aux fluoropyrimidines : une étude cas-témoins rétrospective.Oncologist25, e606-e609 (2020). https://doi.org:10.1634/theoncologist.2019-0762
4. Dyhl-Polk, A. et al. Incidence et marqueurs de risque de cardiotoxicité liée au 5-fluorouracile et à la capécitabine chez les patients atteints d'un cancer colorectal. ActaOncol59, 475-483 (2020). https://doi.org:10.1080/0284186x.2019.1711164
5. Raber, I., Frazer, M. B., Zerillo, J. A. et Asnani, A. Triacétate d'uridine pour la cardiotoxicité sévère aux fluoropyrimidines chez un patient présentant des variants du gène de la thymidylate synthase. JACC.CardioOncology2, 329-332(2020). https://doi.org:10.1016/j.jaccao.2020.04.005
6. Chakrabarti, S. et al. Le 5-fluorouracile (5-FU) en bolus combiné à l'oxaliplatine est sûr et bien toléré chez les patients ayant présenté un vasospasme coronarien avec du 5-FU en perfusion ou de la capécitabine. Clin Colorectal Cancer 18, 52-57(2019). https://doi.org:10.1016/j.clcc.2018.09.006
7. Padegimas, A. et Carver, J. R. Comment diagnostiquer et prendre en charge les patients souffrant de douleurs thoraciques induites par les fluoropyrimidines : une approche en centre unique. JACC. CardioOncology2, 650-654 (2020). https://doi.org:10.1016/j.jaccao.2020.06.012